顶刊鉴析 | HBV RNA预测病毒学突破
2023-03-15 17:17:00
分类：顶刊鉴析
我国慢性乙型肝炎患者数约占世界总感染患者数的1/3，是严重的公共卫生安全问题。而调查数据表明，我国70%左右的乙肝患者使用核苷（酸）类药物治疗，长期服药导致患者依从性欠佳，仅有57%坚持治疗超过1年，有26%在医嘱开始抗病毒治疗后即失访或拒绝治疗，另有17%在治疗1年内私自停药。而医从性差、不当停药后再次用药会导致病毒耐药株的比例不断增加，导致病毒学突破。
如何提高慢乙肝患者服药依从性，减少或者早期预测病毒学突破的发生，是值得我们探究的话题。
目前大多数接受NA(s)治疗的患者，HBV DNA往往在治疗开始的 1 年内降至检测下限以下，但HBV病毒复制模板cccDNA仍在活跃，此时，可使用HBV RNA监测肝内cccDNA的转录活性，弥补HBV DNA转阴后疗效监测的盲区。
最近的研究数据显示，HBV RNA作为乙肝新型血清标志物，在预测长期服用NAs药物的患者病毒学突破方面有不错的表现，解锁了又一个HBV RNA的临床应用新场景，经过进一步的研究与挖掘，在未来可以为减少患者的病毒学突破做出卓越贡献。
北京大学基础医学院鲁凤民教授团队于本月发表在Journal of Medical Virology上的一篇研究显示，HBV RNA可反映病毒学突破。共收集447份血清样本，来自36名发生病毒学突破、接受长期核苷类药物治疗的慢性乙型肝炎患者。中位随访期为47个月（约4年），最长随访期为117个月（约10年）。患者接受3TC治疗，替比夫定（LdT）、ETV、阿德福韦酯（ADV）或联合用药等不同NAs方案的治疗。
核心结果显示血清HBV RNA水平可以反映显著HBV DNA患者的突破反弹（>2 log10）。在36名患者中，有23名患者（64%, 23/36）的血清HBV RNA水平可以反映病毒学突破。而在此之中，又有12名患者（P2, P3, P4, P5, P6, P7, P9, P10, P11, P13, P15, P21, 52%, 12/23）的HBV RNA水平反弹早于HBV DNA。粗略估计，HBV RNA的反弹会早于HBV DNA的反弹6个月。因此，HBV RNA相比于HBV DNA会对病毒学反弹做出更快更灵敏的反应。
图1：患者5、患者7、患者9的HBV DNA与HBV RNA反弹情况。红色折线代表HBV RNA的变化，而绿色折线代表HBV DNA的变化，蓝色折线代表ALT的变化。这三个患者的HBV RNA反弹变化均先于HBV DNA。
除此之外，也存在少部分情况HBV RNA水平维持在高水平，无显著波动，不能反映病毒学突破的情况。
图2：患者26和患者27的HBV DNA与HBV RNA反弹情况。红色折线代表HBV RNA的变化，而绿色折线代表HBV DNA的变化，蓝色折线代表ALT的变化。这三个患者的HBV RNA均不存在显著波动，不能预测病毒学反弹。
小结
血清HBV RNA水平突然升高往往预示着慢乙肝患者病毒学突破，值得我们探讨的是，HBV RNA持续高水平是否同样揭示乙肝病毒cccDNA转录活跃，后期可能会有病毒学突破的发生。
总而言之，HBV RNA是DNA转阴后慢乙肝患者的疗效监测指标，其检测结果异常则需密切关注患者DNA、ALT等指标，早期快速反应，尽量减少患者不良预后的发生。
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参考文献
Liao, Hao, et al. “Nucleos(t)ide Analogues Altered Quasispecies Composition of Hepatitis B Virus (HBV)-Resistant Mutations in Serum HBV DNA and Serum HBV RNA.” Journal of Medical Virology, 2023, https://doi.org/10.1002/jmv.28612.
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