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干货!十分钟了解HBV RNA的前世今生

2020-06-09 09:54:00 分类:专题报道

乙型肝炎病毒(HBV)在患者体内持续复制会引起不同程度肝脏炎症,进而可能导致肝纤维化、肝硬化以及肝细胞癌的发生发展。经核苷类似物有效抗病毒治疗,绝大部分慢性乙肝患者血清 HBV DNA 水平低于检测下限,但这只能表明病毒的逆转录过程被有效抑制,并不能反映肝细胞内病毒复制模板 cccDNA的真实转录活性状态。HBsAg既可以来自病毒基因组,也可以来自HBV DNA整合片段的表达,在 cccDNA 接近耗竭或残余静默,血清 HBsAg 仍可能持续阳性。如何真实地评判肝细胞内 cccDNA 的存在和转录活性,仍是临床亟待解决的问题。


你没看错,“HBV RNA病毒颗粒”真实存在

近年来大量研究相继发现,血清HBV RNA来自肝细胞内cccDNA的直接转录体,其实质上是核衣壳内未经逆转录的pgRNA,因未能有效地转换成 rcDNA,转而以病毒样颗粒的方式释放进入血液循环,形成“HBV RNA病毒样颗粒”。目前大量研究证明在抗病毒治疗过程中密切监测血清HBV RNA对真实反映cccDNA转录活性状态、辅助临床停药管理、优化慢乙肝患者的治疗策略和临床转归具有重要意义。

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HBV 感染复制路径(简化图) 

新指标HBV RNA,获得权威指南/共识推荐!


目前新指标HBV RNA已经写入国内外多个权威指南:

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01
—EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection
  • 血清HBV RNA与肝内cccDNA有很强的相关性,是研究cccDNA转录活性的重要指标;

  • HBV RNA可以作为潜在的监测NA治疗的新指标;

  • NAs抗病毒停药后,HBV RNA定量有助于预测病毒学反弹;

02
—慢性乙型肝炎防治指南(2019版)
  • HBV RNA定量与肝细胞内cccDNA转录活性有关,在评估NAs停药后复发风险方面的价值,值得深入研究。目前存在的局限性在于不同研究团队采用的检测方法不完全相同;

03
—慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识
  • HBV RNA是反映cccDNA转录活性的良好生物标志物;

  • 可早期预测HBeAg血清学转换;

  • 预测停药后病毒学复发和HBsAg逆转;


重要研究成果:HBV RNA评估停药风险 

& 指导干扰素用药

《Journal of Hepatology》:HBV RNA是监测NA治疗安全终止的潜在生物标志物

鲁凤民等【1】一项临床队列研究(n=33例)发现停药时21例HBV RNA检测阳性患者,随访24周均发生病毒学反弹,而停药时HBV RNA低于检测限(300 copies/ml)患者中,只有3例发生反弹。该研究团队认为HBV RNA是临床上监测NA治疗安全终止的潜在生物标志物;


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《Hepatology Communications》:停药时HBV RNA阳性是HBsAg逆转的预测指标

鲁凤民等【2】一项临床队列研究(n=32,停药时HBV DNA和HBsAg均阴性),停药时有7例RNA阳性患者,随访发现均出现病毒学反弹或者HBsAg逆转,其中6例患者是停药后发生了HBsAg逆转,该研究结果认为停药时HBV RNA阳性是发生HBsAg逆转的预测指标;


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《Clinical Gastroenterology and Hepatology 》:HBV RNA-/DNA-双阴性在指导NAs经治的非肝硬化CHB患者安全停药具有潜在价值

侯金林等【3】一项全国多中心临床研究(n=600例),研究结果提示HBV RNA-/DNA-双阴性在指导NAs经治的非肝硬化CHB患者安全停药具有潜在价值,复发患者比例最低。该研究团队进一步分析血清HBV RNA,HBV DNA和HBsAg用于预测停药后的复发风险,ROC曲线分析显示血清HBV RNA预测临床复发、病毒学反弹更具有优势;


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《The Journal of Infectious Diseases》:HBV RNA联合HBcrAg能有效预测停药后的临床复发和HBsAg阴转

侯金林等【4】一项全国多中心临床研究,结果表明NAs治疗的HBeAg阳性CHB患者,停药时实现HBV RNA阴性且HBcrAg<4 log10 U/ mL(低风险组)的患者,可实现停药后持续应答;

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(评估队列)

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(验证队列)


《Virology Journal》:干扰素治疗HBeAg(+)CHB患者临床队列:血清HBV RNA可用于预测IFNα-2a抗病毒治疗患者HBeAg血清转化

张继明等【5】的一项干扰素治疗HBeAg+CHB患者临床队列研究认为血清HBV RNA在预测HBeAg血清学转换具有潜在价值,基线HBV RNA水平<50000 IU/ml且治疗12周时HBV RNA水平<3000IU/ml的患者,在随访72周时HBeAg血清学转换率达到92.9%。


《Clinical Infectious Diseases》:干扰素治疗HBeAg(-)CHB患者临床队列:血清HBV RNA可作为干扰素治疗应答的早期预测因子

Farag等【6】的一项干扰素治疗HBeAg-CHB患者临床队列研究认为血清HBV RNA可作为干扰素治疗应答的早期预测因子。早期HBV RNA水平明显下降的患者更易获得治疗应答(72周HBV DNA<2000IU/ml & ALT复常)和HBsAg清除。


新指标HBV RNA无药可“治”?


《慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)专家共识》指出干扰素可通过增强HBV 前基因组RNA(pgRNA)和核心颗粒的降解,或通过对cccDNA的表观遗传修饰来抑制HBV 转录并减少病毒蛋白如HBsAg的表达。另外,2018年FDA发布《慢性乙型肝炎病毒感染药物研发指导意见》将HBV RNA 列入HBV新药探索性的疗效终点之一,当前全球药企一大波以病毒RNA为直接或间接作用靶点的乙肝新药正在临床试验阶段……

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近年来,随着HBV RNA临床研究的不断深入,临床感染专家和一线医生对其临床应用价值也愈发重视和认可。HBV RNA作为病毒复制模板cccDNA的直接转录产物,能很好反映HBV cccDNA 的转录活动状态,有力补充现有“经典指标”HBV DNA和HBsAg的不足,进而能更加真实地反映慢乙肝患者病情进展和抗病毒治疗效果,指导临床治疗和判断预后。国内外的大型药企也将目光聚焦到新指标HBV RNA,以病毒HBV RNA为药物作用靶点和疗效评估指标的乙肝新药多数已处于临床实验阶段,相信将在不久之后问世,造福广大慢乙肝患者,早日实现彻底清除慢性乙肝的目标。


参考文献

【1】Wang et al. (2016). Serum hepatitis B virus RNA is encapsidated pregenome RNA that may be associated with persistence of viral infection and rebound. Journal of Hepatology, 65(4), 700–710. doi:10.1016/j.jhep.2016.05.029

【2】Wang  et al.(2018). Serum HBV RNA is a Potential Predictor of Hepatitis B Surface Antigen Reversion.  Hepatology Communications, 2(10), 1168–1171. doi:10.1002/hep4.1249

【3】Fan et al. Association Between Negative Results From Tests for HBV DNA and RNA and Durability of Response After Discontinuation of Nucles(t)ide Analogue Therapy, Clinical Gastroenterology and  Hepatology (2019), doi: https://doi.org/10.1016/j.cgh.2019.07.046.

【4】Fan et al. (2020). Combining HBV RNA and hepatitis B core-related antigen: guidance for safely stopping nucleos(t)ide analogues in HBeAg-positive chronic hepatitis B patients. The Journal of Infectious Diseases. doi:10.1093/infdis/jiaa136

【5】Jia et al. (2019). Serum hepatitis B virus RNA levels as a predictor of HBeAg seroconversion during treatment with peginterferon alfa-2a. Virology Journal, 16(1). doi:10.1186/s12985-019-1152-6

【6】Farag et al.(2020).  Hepatitis B virus RNA as Early Predictor for Response to PEGylated Interferon Alfa in HBeAg Negative Chronic Hepatitis B. Clinical Infectious Diseases. doi:10.1093/cid/ciaa013


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