顶刊鉴析 | HBV RNA预测表面抗原下降
2022-08-15 10:52:00
分类：顶刊鉴析
众所周知，慢性乙型肝炎达到临床治愈（功能性治愈）需要达到HBV DNA和HBsAg持续阴性。而目前一线强效抗病毒治疗核苷类药物可以快速、有效抑制子代病毒的复制，使得HBV DNA在用药后1-2年内阴转。但是反观HBsAg，阴转难、时间长、以至于部分病人需要长达10年的时间才能实现HBsAg的阴转和血清学转换。但是HBV RNA，近来有不少研究显示，其作为反映cccDNA转录活性的替代指标，不仅仅可以在HBV DNA消失后填补监测盲区，还可以预测经干扰素治疗病人HBsAg的清除与血清学转换（图1）。
图1：不同的血清标志物阴转所需时间
荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学团队于2020年发表在APT Alimentary Pharmacology & Therapeutics的一篇研究显示HBV RNA能够预测HBsAg的清除。研究入组176名HBeAg 阳性病人和103名HBeAg 阴性病人。HBV RNA应答（HBV RNA response）定义为PEG-IFN-α治疗24 周实现HBV RNA下降大于 2log10 IU/ml或下降大于 1log10 IU/ml 且低于检测下限。文章指出，实现HBV RNA应答的患者，其后期HBsAg转阴率显著高于未实现HBV RNA 应答的患者(10.4% 与 0.8%)，且在伴有HBsAg下降大于 1log10 IU/ml 的HBV RNA 应答者中，HBsAg 的阴转率更高(28.6%)。
图2：患者治疗与随访期间HBsAg下降与HBV RNA应答的关系
类似的结论，多伦多大学团队于2020年发表在Clinical Infectious Diseases上的一篇研究再次验证。该研究入组133名HBeAg阴性慢乙肝病人，病人接受PEG-IFN alpha-2a 治疗48周。应答的定义为在72周时HBV DNA小于2000 IU以及ALT复常。而文章结论指出，PEG-IFN-α治疗12周时血清HBV RNA水平更低的患者更容易实现HBsAg 转阴或HBsAg下降（图3）。
图3：治疗12周时患者HBsAg下降与HBV RNA水平的关系
南方医科大学南方医院孙剑教授团队于2021年发表于APT Alimentary Pharmacology Therapeutics上的一篇研究揭示了在停药后HBV RNA可以预测HBsAg阴转。研究入组135名CHB病人，达到停药标准后随访跟踪6年，有50名病人发生HBV DNA复阳以及ALT大于2倍正常值。文章进一步指出，停药时血清HBV RNA<1000 c/ml的患者停药后累计6 年HBsAg 清除率显著高于HBV RNA≥1000 c/ml 的患者(30.9% 与1.6%，P=0.007)。
图4：停药后患者HBsAg清除与HBV RNA水平的关系
中国人民解放军总医院第五医学中心钟彦伟教授团队在APASL 2022大会摘要中公布的一项研究结果显示：干扰素α（IFNα）治疗24周时HBV RNA 与 HBsAg下降水平可有效预测慢乙肝儿童的HBsAg血清学转换，且优于HBsAg单独预测指标。
研究共纳入接受48周IFNα单药或IFNα联合LAM治疗的198例慢乙肝儿童。主要疗效指标是停用IFNα后第48周的HBsAg血清学转换。使用ROC分析评估治疗第24周的生物标志物预测HBsAg血清学转换率。文章指出，24周时，与未获得HBsAg血清学转换的患者相比，获得HBsAg血清学转换患者的HBV RNA水平下降更迅速。
图5：治疗48周内儿童患者HBsAg血清学转换与HBV RNA水平的关系
令人惊喜的是，HBV RNA与HBsAg下降水平联合预测HBsAg血清学转换的AUROC显著高于HBV RNA与HBV DNA下降水平以及HBsAg与HBV DNA下降水平联合预测的AUROC值（0.767 vs. 0.640 vs. 0.731）。
图6：各联合预测指标的AUROC曲线图
由此可见，HBV RNA不仅仅可以在12周、24周和停药后预测HBsAg的下降与清除，而且与HBsAg联用效果更佳。仁度生物自主研发的乙型肝炎病毒核酸测定试剂盒，以其独特的检测技术、高灵敏性和高特异性等特点率先获准上市。区别于传统的PCR技术，本试剂盒采用独特的SAT技术，即RNA实时荧光扩增技术，能对RNA分子进行直接扩增和定量，不受样本中的HBV DNA干扰，无需DNA酶处理，检测下限低至50 copies/mL，与HBsAg联合使用，对病人HBsAg阴转/血清学转换进行更加精准的预判，从而为早日达到“功能性治愈”贡献己力。
参考文献：
Zhong Yanwei. Efficacy of a combination of HBV RNA and HBsAg in predicting HBsAg seroconversion in children with chronic hepatitis B. Abstracts (OP-0247).
Brakenhoff, Sylvia, et al. Hepatitis B Virus RNA Decline Without Concomitant Viral Antigen Decrease Is Associated with a Low Probability of Sustained Response and Hepatitis B Surface Antigen Loss. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, vol. 53, no. 2, 2021, pp. 314–20, https://doi.org/10.1111/apt.16172.
Farag, Mina S., et al. Hepatitis B Virus RNA as Early Predictor for Response to Pegylated Interferon Alpha in HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B. Clinical Infectious Diseases, vol. 72, no. 2, 2021, pp. 202–11, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa013.
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