顶刊鉴析 | HBV RNA反映停药后复发风险

2022-06-16 10:50:00 分类：顶刊鉴析

据报道，40%的慢乙肝患者病情反复与医从性关系密切。众所周知，慢性乙肝患者需要长期定时服药从而抑制体内乙肝病毒的复制。但有相当一部分患者，因为药效不好、失去治疗信心，或是由于长期服药的焦虑感、束缚感等原因而产生不按时服药、漏服少服，甚至于偷偷私自停药的现象，从而导致病情反复，时好时坏。

另一方面，现目前获批用于抗病毒治疗的核苷(酸)类药物，只能抑制病毒的复制，HBV DNA在短期内快速阴转，却不能从根本上清除肝内的cccDNA，造成病人停药后复发率高。因此，无论是从改善患者医从性的角度，还是从准确反映肝内cccDNA水平和转录活性的角度，都亟需一个提示患者持续按时服药的新指标。目前已有不少研究指出，HBV RNA水平与停药后的复发风险关系密切，能够预测患者停药后的病毒学与临床复发风险，提示患者继续用药。

南方科技大学南方医院彭劼教授于2021年7月发表在APT Alimentary Pharmacology & Therapeutics上的一篇文章指出停药时高水平的HBV RNA与停药后的复发风险正相关。该研究入组135名慢性乙肝病人，达到停药标准后，随访跟踪6年，发现有50名病人(48.3%)病情复发(DNA>2000 IU/mL；ALT高于2倍正常值)。

图1：HBV RNA含量与6年内累计生化学复发比例

文章指出，停药时HBV 含量大于20000 copies/mL的病人在6年的随访期内累计复发的风险为100%；而HBV RNA含量处于1000-20000 copies/mL的病人在6年的随访期内累计复发的风险为60.8%；HBV RNA水平小于1000 copies/mL的病人在6年的随访期内累计复发的风险仅为23.8%。

类似的研究还有香港大学玛丽医院于2020年发表在Gut上的一篇研究。该研究入组114例非肝硬化慢性HBV感染停药患者，当HBsAg＜200IU/ml且满足国际停药标准时停药。ETV中位治疗6.7年，停药随访48周，并且统计达到HBV DNA复阳(>2000IU)的比例。

图2：HBV RNA含量与HBV DNA复阳比例

文章指出，停药时HBV RNA含量大于44.6 U/mL的病人，48周随访期内复发的风险为93.2%；而HBV RNA含量小于44.6 U/mL的病人在48周的随访期内复发的风险为52.1%；HBV RNA水平检测不到的病人在48周随访期内复发的风险仅为36.6%。

(注：WHO规定1U HBV RNA约等于1IU HBV DNA，而2008年亚太乙肝指南，1IU HBV DNA=5拷贝HBV DNA，若遵循同样的换算规则，44.6 U/ml HBV RNA可以换算为223 copies/mL HBV RNA)

来自北京大学肝病研究所于2021年7月发表在 The Japanese Society of Gastroenterol的一篇文章显示，当HBV RNA联合其他血清标志物预测NA停药后的病毒学复发时，效果最优。

该研究入组139名HBeAg阳性CHB病人，经NA治疗4年，达到停药标准后继续跟踪24个月。病人被划分为两个主要队列，高风险组(n=119)与低风险组(n=20)。高风险组病人HBsAg大于100 IU/mL且HBV RNA阳性；而低风险组病人HBsAg小于100 IU/mL且HBV RNA阴性。停药后12个月，高风险组复发率达到46.2%，而低风险组没有复发病人。停药后24个月，高风险组复发率达到58%，而低风险组仅为5%。

图3：不同风险组2年内的病毒学累计复发率

类似的研究来自于南方科技大学南方医院侯金林教授团队于2020年7月发表于Clinical Gastroenterology and Hepatology的一篇文章，揭示HBV RNA与HBcrAg联用预测停药后复发风险更佳。

该研究评估队列入组127名CHB病人，验证队列入组59名CHB病人。病人被划分为3个不同风险的组别，高风险组(HBV RNA阳性且HBcrAg≥4log10 U/mL)；中风险组(HBV RNA阴性且HBcrAg≥4log10 U/mL；或HBV RNA阳性且HBcrAg＜4log10 U/mL)；低风险组(HBV RNA阴性且HBcrAg＜4log10 U/mL)。

图4：不同风险组4年内的临床累计复发率

而研究结果发现，在停药后的临床复发风险方面，高风险组最高(46.8% & 69.4%)，而中风险组次之(17.3% & 21.3%)，而低风险组最低(0%)。

由此得出，HBV RNA含量与停药后的复发风险密切相关，HBV RNA含量高的病人，更容易发生停药后的病毒学与临床复发；HBV RNA还可以与其他指标联用实现更佳的预测效果。

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参考文献

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Seto, Liu, K. S., Mak, L.-Y., Cloherty, G., Wong, D. K.-H., Gersch, J., Lam, Y.-F., Cheung, K.-S., Chow, N., Ko, K.-L., To, W.-P., Fung, J., & Yuen, M.-F. (2021). Role of serum HBV RNA and hepatitis B surface antigen levels in identifying Asian patients with chronic hepatitis B suitable for entecavir cessation. Gut, 70(4), 775–783. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2020-321116

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Fan, Peng, J., Xie, Q., Tan, D., Xu, M., Niu, J., Wang, H., Ren, H., Chen, X., Wang, M., Sheng, J., Tang, H., Bai, X., Wu, Y., Zhou, B., Sun, J., & Hou, J. (2020). Combining Hepatitis B Virus RNA and Hepatitis B Core–Related Antigen: Guidance for Safely Stopping Nucleos(t)ide Analogues in Hepatitis B e Antigen–Positive Patients With Chronic Hepatitis B. The Journal of Infectious Diseases, 222(4), 611–618. https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa136

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